CQA(Critical Quality Attribute)란 무엇인가: 바이오의약품 CMC에서 "관리해야 할 것"을 정하는 방식

시험 목록을 보다 보면 이런 의문이 듭니다. "이 시험은 왜 하는 거지?" SEC-HPLC로 Aggregation을 보고, CEX로 Charge Variant를 보고, ELISA로 HCP를 보는데, 정작 "왜 이 항목들을 관리해야 하는가"에 대한 답은 문서 어디에도 명확히 적혀 있지 않은 경우가 많습니다. 이 질문에 답하는 개념이 바로 CQA, Critical Quality Attribute입니다.

이전 글 RACI Matrix: 바이오·제약 CMC 조직에서 의사결정이 꼬이는 진짜 원인에서는 "누가 결정하는가"를 다뤘다면, 이번 글은 그 결정의 대상, 즉 "무엇을 관리해야 하는가"를 다룹니다. CQA는 시험 항목을 나열한 표가 아니라, 제품 품질과 환자 안전을 연결하는 과학적 의사결정 체계입니다.

CQA란 무엇인가

ICH Q8(R2)에서는 CQA를 이렇게 정의합니다.

"제품이 요구되는 품질, 안전성, 유효성을 확보하기 위해 적절한 한계, 범위 또는 분포 내에서 관리되어야 하는 물리적, 화학적, 생물학적 또는 미생물학적 특성 또는 성질"

풀어 말하면 이렇습니다.

CQA = 제품의 품질 특성 중, 변화가 생겼을 때 환자에게 미치는 영향을 고려해 반드시 관리해야 하는 핵심 특성

항체(mAb) 제품을 예로 들면, 하나의 분자 안에도 관리 가능한 특성이 수십 가지 존재합니다.

품질 특성	대표 시험
Primary structure	Peptide mapping
Aggregation	SEC-HPLC
Charge variant	CEX-HPLC
Glycosylation	LC-MS
Potency	Cell-based assay
Host Cell Protein	ELISA

하지만 이 특성들이 전부 CQA는 아닙니다. 결정적인 차이는 변화가 발생했을 때 제품 품질에 영향을 줄 가능성에 있습니다.

모든 Quality Attribute가 CQA는 아니다

실무에서 가장 흔한 오해는 "시험하는 항목 = CQA"라는 도식입니다. 그러나 실제 흐름은 다음과 같습니다.

Quality Attribute → 영향 평가(Risk Assessment) → Criticality 판단 → CQA

예를 들어 SEC-HPLC로 확인하는 Aggregation은, 증가할 경우 면역원성 위험으로 이어져 Safety에 영향을 주기 때문에 CQA로 지정됩니다. 반면 제품의 색상(Color) 변화는 대부분 효능에 미치는 영향이 낮아 Non-CQA로 분류되는 경우가 많습니다. 즉 CQA는 시험 목록이 아니라 리스크 평가의 결과물입니다.

CQA는 어떤 절차로 선정되는가

ICH Q8은 QRM(Quality Risk Management)을 기반으로 CQA를 선정하도록 안내합니다. 전체 흐름은 다음과 같습니다.

1. QTPP 정의 — Dosage form, Route, Strength 같은 제품 목표를 먼저 확정합니다.
2. Quality Attribute 도출 — Identity, Purity, Potency, Aggregation 등 제품이 가진 특성을 모두 나열합니다.
3. Risk Assessment — Impact, Severity, Uncertainty, Detectability 등을 기준으로 각 특성을 평가합니다.
4. Criticality 판단 — 평가 결과를 바탕으로 Critical 여부를 확정합니다.
5. CQA 선정 및 문서화 — 선정 근거(Rationale)를 남깁니다.

여기서 핵심은 "왜 이것이 CQA인가"라는 질문에 답할 수 있어야 한다는 점입니다. 규제기관이 실사나 심사에서 실제로 던지는 질문도 이것입니다. Aggregation을 예로 들면, "Aggregation이 증가하면 무슨 일이 생기는가"라는 질문에 "단백질 구조 변화 → 면역원성 위험 증가 → 생물학적 활성 감소 가능"이라는 논리로 답할 수 있어야 CQA 지정의 근거가 성립합니다.

왜 제품마다 CQA가 다르게 설정되는가

CQA 선정의 원칙은 동일하지만, 제품마다 위험이 발생하는 지점이 다르기 때문에 결과는 크게 달라집니다.

케미컬 의약품(Small Molecule)

핵심 질문은 "화학구조가 정확한가", "불순물이 안전 수준 이하인가"입니다. 분자의 정확성과 불순물 관리가 중심이며, Identity, Assay, Related substances, Residual solvent, Polymorphism이 대표적인 CQA입니다. 예를 들어 결정형(Polymorph)이 바뀌면 용해도가 달라지고, 이는 곧 흡수율과 PK 변화로 이어지기 때문에 Polymorphism이 CQA로 관리됩니다.

바이오의약품(mAb)

핵심 질문은 "단백질이 의도한 구조와 기능을 유지하는가"입니다. 같은 아미노산 서열이라도 접힘 구조, Glycosylation, Aggregation, Charge 상태에 따라 기능이 달라지므로, 구조와 기능이 함께 CQA 판단의 축이 됩니다. Fc Glycan이 변하면 Fc 수용체 결합이 달라지고, 이는 ADCC 활성 저하로 이어져 결국 효능 감소로 연결됩니다.

세포치료제(Cell Therapy)

제품 자체가 살아있는 세포라는 점에서 접근 방식이 근본적으로 다릅니다. 핵심 질문은 "이 세포가 환자에게 원하는 기능을 수행할 수 있는가"이며, Identity, Viability, Potency, Cell phenotype이 대표 CQA입니다. CAR-T의 경우 CAR expression이 감소하면 표적 인식이 줄고 종양 살상 능력이 낮아지므로, CAR expression과 Potency가 핵심 관리 대상이 됩니다.

ADC(Antibody Drug Conjugate)

항체와 약물, 연결체(Linker)가 결합된 융합 제품이라 바이오와 케미컬의 리스크가 동시에 존재합니다. 대표적으로 DAR(Drug Antibody Ratio)은 ADC에만 존재하는 CQA로, DAR이 높아지면 효능은 올라갈 수 있지만 소수성이 증가해 Aggregation 위험도 함께 커지는 트레이드오프가 발생합니다. 이 밖에도 DAR Distribution, Free payload, Linker stability가 함께 관리됩니다.

구분	Chemical	mAb	Cell Therapy	ADC
핵심 위험	불순물	구조 변화	세포 기능 변화	Conjugation 변화
중심 질문	분자가 정확한가	구조·기능이 유지되는가	살아있고 기능하는가	Payload가 정확히 전달되는가
대표 CQA	Identity, Purity, Polymorphism	Aggregation, Glycan, Potency	Viability, Potency, Phenotype	DAR, Free payload, Potency

※ 위 비교는 일반적인 프레임워크이며, 실제 제품별 우선순위는 MOA(작용기전)와 QTPP, 임상 데이터에 따라 달라질 수 있습니다.

실무자도 자주 헷갈리는 지점: CQA와 시험법(Test Method)의 구분

여기가 CQA 이해의 진짜 핵심입니다. 실무에서 흔히 이런 식으로 말합니다.

• ❌ "SEC-HPLC가 CQA다"
• ❌ "Cell-based assay가 CQA다"
• ❌ "HCP ELISA가 CQA다"

이건 품질특성(Quality Attribute)과 시험법(Test Method)을 혼동한 표현입니다. 구분하는 가장 쉬운 방법은 이렇게 나누는 것입니다.

Quality Attribute = "무엇이 변하는가"  |  Test Method = "어떻게 측정하는가"

사람에 비유하면 이해가 빠릅니다. 키와 몸무게, 건강 상태가 Attribute라면, 그것을 재는 줄자와 혈액검사가 Method입니다. 줄자 자체가 중요한 게 아니라 "이 사람이 키라는 특성을 가진다"는 사실이 중요한 것처럼, SEC-HPLC 자체가 아니라 "Aggregation이라는 품질특성을 관리해야 한다"는 것이 핵심입니다.

잘못된 표현	정확한 표현 (Attribute)	Method
CQA: SEC-HPLC	High Molecular Weight Species (Aggregation)	SEC-HPLC
CQA: Cell-based assay	Biological Activity (Potency)	Cell-based potency assay
CQA: HCP ELISA	Host Cell Protein Level	ELISA

이 구분이 중요한 이유는 관계가 1:1이 아니기 때문입니다. 하나의 Attribute를 여러 Method로 측정할 수 있고(Potency는 ADCC assay, Neutralization assay, Reporter assay, Binding assay 중 무엇으로든 측정 가능), 반대로 하나의 Method가 여러 Attribute를 동시에 보여주기도 합니다(LC-MS 하나로 Identity, Glycan, Sequence variant, Oxidation을 모두 확인할 수 있습니다). 즉 Method ≠ Attribute입니다.

규격(Specification) 문서에 "SEC-HPLC ≤ 2%"라고 적다 보니 "SEC를 관리한다"는 언어가 굳어지는 경우가 많지만, 실제로 관리하는 대상은 "Aggregation level ≤ 2%"입니다. SEC는 그것을 확인하는 측정 플랫폼일 뿐입니다.

CQA는 개발 단계마다 바뀐다

CQA는 한 번 정하면 고정되는 리스트가 아닙니다. 초기 개발 단계에서는 리스크 기반으로 넓게 후보를 잡아두고, Process Characterization과 PPQ를 거치면서 Criticality를 재평가합니다. 예를 들어 초기에는 Glycosylation이 CQA 후보로 분류되었더라도, 이후 데이터 축적을 통해 해당 Glycan 변화가 실제로는 Potency에 영향을 주지 않는다는 것이 확인되면 Non-CQA로 재분류될 수 있습니다. CQA는 문서 한 번으로 완성되는 것이 아니라, 제품 이해가 깊어질수록 계속 다듬어지는 살아있는 목록입니다.

실전 팁: 규제기관이 좋아하는 CQA 문서 구조

CQA를 문서화할 때는 아래 다섯 항목을 순서대로 채우면 논리가 자연스럽게 이어집니다.

1. Quality Attribute — 예: Anti-proliferative activity
2. Criticality — 예: Critical
3. Rationale — "Activity reflects the biological function associated with mechanism of action."
4. Risk — "Decrease in activity may impact clinical efficacy."
5. Control Strategy — "Controlled through validated cell-based potency assay."

이 순서를 지키면 "무엇을(Attribute) → 왜 중요한지(Rationale) → 어떤 위험이 있는지(Risk) → 어떻게 관리하는지(Control Strategy)"까지 하나의 논리 사슬로 연결됩니다.

FAQ

Q1. CQA와 시험법(Test Method)은 같은 개념인가요?
아닙니다. CQA는 제품이 가진 품질 특성이고, 시험법은 그 특성을 측정하는 도구입니다. 같은 Potency라는 CQA도 Cell assay, Binding assay 등 여러 방법으로 측정할 수 있습니다.

Q2. 시험 항목에 있는 것은 전부 CQA인가요?
아닙니다. 시험은 하지만 Non-CQA로 분류되는 특성도 있습니다. CQA 여부는 "변화가 생겼을 때 환자 안전과 효능에 영향을 주는가"라는 리스크 평가로 결정됩니다.

Q3. CQA는 한 번 정하면 계속 유지되나요?
아닙니다. 개발 단계가 진행되면서 데이터가 쌓이면 Criticality가 재평가되고, CQA에서 Non-CQA로(또는 그 반대로) 바뀔 수 있습니다.

Q4. 왜 제품 종류마다 CQA가 다른가요?
CQA는 제품의 작용기전(MOA)과 제조 특성에서 출발해 환자 리스크로 연결되는 개념이기 때문입니다. 케미컬 의약품은 분자 구조와 불순물이, 바이오의약품은 단백질 구조와 기능이, 세포치료제는 세포의 생존과 기능이, ADC는 Conjugation 상태가 각각 핵심 리스크 지점이 되므로 CQA 구성도 달라집니다.

---

CQA는 시험법이 아닙니다. CQA는 제품이 가진 중요한 품질 특성이며, 시험법은 그 특성을 이해하고 관리하기 위한 측정 도구입니다. 좋은 CMC 개발은 좋은 시험법을 많이 만드는 것이 아니라, 어떤 품질특성을 왜 관리해야 하는지 설명하는 것에서 시작합니다.

함께 읽으면 좋은 글

• RACI Matrix: 바이오·제약 CMC 조직에서 의사결정이 꼬이는 진짜 원인 — CQA가 "무엇을 관리할지"를 정한다면, RACI는 "누가 그 결정을 내릴지"를 정합니다. 두 글은 CMC 의사결정 구조의 앞뒤 짝을 이룹니다.

NAMs 기반 CQA Risk Assessment: 동물실험 없이 심사관을 설득하는 법 — 새로운 NAMs 기반 CQA 활용 방법에 대한 고민을 적은 글입니다.

참고문헌

1. ICH Q8(R2), "Pharmaceutical Development" — CQA(Critical Quality Attribute)의 공식 정의.
2. ICH Q9, "Quality Risk Management" — Risk Assessment 기반 Criticality 평가 방법론.
3. ICH Q11, "Development and Manufacture of Drug Substances" — Quality Attribute에서 CQA 선정에 이르는 절차.

※ 본문의 제품별 CQA 예시와 사례는 실무에서 통용되는 일반적인 프레임워크를 정리한 것으로, 개별 제품의 실제 CQA 지정은 해당 제품의 QTPP, 임상 데이터, 규제기관과의 협의 결과에 따라 달라질 수 있습니다. 진행 전 최신 ICH 가이드라인 원문 확인을 권장합니다. [세부 수치·사례는 예시이며 실제 문서 작성 시 재확인 필요]